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內(nèi)容概述：本文研究開(kāi)發(fā)了一種模仿自然膜融合機(jī)制的可離子化膜融合脂質(zhì)體（ionizable membrane fusion liposome, LNV-F），用于將富含 STING 蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段（ER）高效遞送至腫瘤細(xì)胞，以此克服腫瘤微環(huán)境中STING通路被抑制的問(wèn)題。該系統(tǒng)具備腫瘤識(shí)別、自主融合啟動(dòng)和免疫激活功能，在體內(nèi)可激發(fā)強(qiáng)效抗腫瘤免疫，并幫助建立長(zhǎng)期免疫記憶。

研究背景

深層免疫微環(huán)境抑制（TME）限制了現(xiàn)有的癌癥免疫療法的效果。雖然 STING 通路激活能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫效果，但 STING 激動(dòng)劑如 cGAMP 通常難以穿膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。因此本文的研究目的是開(kāi)發(fā)可以結(jié)合膜融合機(jī)制的載體以直接交付 STING 蛋白，對(duì)提高腫瘤治療效果具有重要意義。

實(shí)驗(yàn)方法與過(guò)程

• 制備STING 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段：從工程細(xì)胞中提取富含 STING 的 ER 片段。

• 組裝離子化膜融合脂質(zhì)體（LNV-F）：模擬自然膜融合過(guò)程，實(shí)現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞膜融合。

• 體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：將LNV-F 遞送至腫瘤細(xì)胞，評(píng)估 STING 通路激活、抗腫瘤因子表達(dá)與細(xì)胞的免疫狀態(tài)。

• 體內(nèi)動(dòng)物模型驗(yàn)證：對(duì)小鼠腫瘤模型注射LNV-F，檢測(cè)腫瘤縮小程度與免疫記憶形成。

  
  

Transwell共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪疽鈭D及下室中BMDCs成熟水平的檢測(cè)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

• LNV-F 遞送的 ER 片段可有效進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并激活 STING 通路。

• 與常規(guī)STING 激動(dòng)劑相比，LNV-F 顯著增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活性與抗腫瘤效果。

• 動(dòng)物模型中觀察到腫瘤明顯縮小，并可以建立抗腫瘤免疫記憶，提高抗復(fù)發(fā)能力。

  
  

結(jié)論

本文研究創(chuàng)新性地利用可離子化膜融合脂質(zhì)體，將富含STING 蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)直接傳遞至腫瘤細(xì)胞，激活免疫系統(tǒng)并抑制腫瘤生長(zhǎng)。方法新穎、機(jī)制獨(dú)特，具有良好的臨床轉(zhuǎn)化前景，代表了納米精準(zhǔn)遞送與免疫治療結(jié)合的前沿進(jìn)展。

論文中用到的NEST產(chǎn)品

細(xì)胞小室

涉及實(shí)驗(yàn)：Transwell實(shí)驗(yàn)以及CLSM

涉及細(xì)胞類型：B16F10、BMDC

本實(shí)驗(yàn)采用 Transwell 共培養(yǎng)體系，通過(guò)將 B16F10 （黑色素瘤細(xì)胞）接種于上室，BMDCs（骨髓來(lái)源樹(shù)突狀細(xì)胞）接種于下室，模擬體內(nèi)腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞間的非接觸式相互作用。經(jīng) STING 激活的 B16F10 細(xì)胞處理后，其分泌的細(xì)胞因子能夠顯著促進(jìn) BMDCs 的成熟，表明該處理策略可有效誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞活化，增強(qiáng)免疫應(yīng)答潛力。

Transwell共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪疽鈭D及下室中BMDCs成熟水平的檢測(cè)結(jié)果

NEST細(xì)胞小室的優(yōu)勢(shì)

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